العودة   منتدى لغة الروح > لغة الفيزياء > الفيزياء العامة


بيولوجيا بنيويّة: الإنسولين يلتقي بمُسْتَقْبِلِه!

كل ما يخص الفيزياء العامة


إضافة رد
 
أدوات الموضوع انواع عرض الموضوع
#1  
قديم 04-17-2016, 11:28 PM
mo7med غير متواجد حالياً
لوني المفضل Cadetblue
 رقم العضوية : 647
 تاريخ التسجيل : Apr 2016
 فترة الأقامة : 1627 يوم
 أخر زيارة : 11-09-2017 (06:56 PM)
 المشاركات : 101 [ + ]
 التقييم : 30
 معدل التقييم : mo7med is on a distinguished road
بيانات اضافيه [ + ]
Post بيولوجيا بنيويّة: الإنسولين يلتقي بمُسْتَقْبِلِه!



بيولوجيا بنيويّة: الإنسولين يلتقي بمُسْتَقْبِلِه!

يؤدي هرمون الإنسولين دورًا محوريًا في الفسيولوجيا البشريّة، لكن الإجابة حول سؤال أساسي في الكيمياء الحيوية حول كيفية تقييده بمستقبلاته عند سطح الخلايا ظلت تحيِّر العلماء حتى الآن.
ستيڤان ر. هوبَرد

يحتلّ الإنسولين موقعًا مركبًا في مجالات الفسيولوجيا والكيمياء الحيويّة1.. فبعد استخلاصه للمرّة الأولى في عام 1921، استُخدم سريعًا لإنقاذ حياة الكثيرين من مرضى السكّر. وقد مثّل هذا الفتح الطبي وما تلاه من أبحاث الكيمياء الحيوية على الإنسولين مادّةً خصبةً استحقّت جائزة نوبل ثلاث مرّات. وقد تم تصوير التركيب ثلاثي الأبعاد للإنسولين للمرّة الأولى في عام 1969 عبر دراسة البلورات بواسطة الأشعة السينيّة. ورغم ما تمتّع به الإنسولين من اهتمام شديد، فقد ظلّ الاهتمام بدراسة روابطه من الناحية الذريّة غائبًا، وهو ما عبّر عنه منتنج وآخرون2.
وعلى مدى سنين، استخدم الباحثون التصوير البلّوري لتحديد بِنَى عدة هرمونات، وعوامل النمو، والسيتوكاينات وارتباط كل منها بمستقبلاته3,4. وقد ظلّت تركيبات منظومات ترابط المستقبلات سهلة الانقياد، نظرًا إلى بقاء هذه النطاقات متوسّطة المدى، كما أمكن إنتاج عديد منها في البكتيريا، فضلًا عن البساطة النسبيّة لأنساق تقييد هذه المواد بمستقبلاتها؛ حيث انخرطت واحدة أو أكثر من نطاقات المستقبلات الفرعيّة المجاورة لمتتابعة الأحماض الأمينيّة. وبرغم ذلك.. ظلّت كيفيّة تكوّن بروتين مستقبل الإنسولين محفوفة بالتحديات بالنسبة للدراسات البنيويّة.

وتنتمي مستقبلات الإنسولين إلى عائلة مستقبلات تَـيْروزين-كينيز لمستقبلات أسطح الخلايا5. وتتكوّن من بروتينات عبر غشائيّة أحادية الاتّجاه، ولها جزء يوجد خارج الخليّة لتقييد المادّة البروتينيّة (عامل النمو غالبًا)، وجزء آخر سيتوبلازمي يحتوي على نطاق لإنزيم تيروزين-كينيز الّذي يقوم بدوره بفسفرة بقايا (رواسب) بعينها من الحامض الأميني التيروزين على غيرها من بروتينات الإشارة، وعلى المستقبلات نفسها. لدى تقييد الترابط، تقوم كينيزات التيروزين بتكوين دايمر يعمل على تسهيل فسفرة التيروزين في نطاق سيتوبلازميّ واحد بواسطة أخرى، مما ينشّط بدوره المستقبل6. وعلى النقيض من ذلك.. فإنّ بروتين مستقبل الإنسولين يُعدّ دَيـْمر مُعدّا مسبقًا برابطة ثنائية السلفيد، كما يُتوقّع أن يستحث تقييد الإنسولين تغيّرًا تشكليًّا في المستقبلات، وهو ما يطلق الفسفرة التشابكيّة للنطاقين الواقعين داخل السيتوبلازم.

يُذكر أنّ مستقبل الإنسولين الناضج يتألّف من نسختين من سلاسل البوليببتايد: ألفا(α)، وبيتا(β)؛ حيث تتركّب سلسلة-α من 723 راسبًا من الأحماض الأمينيّة، تقع بأكملها خارج الخليّة، كما تتميّز بارتباطها الكثيف بالجلايكوزيل، بينما تتركّب سلسلة-β من 620 راسبًا، يبدأ أوّلها على الجانب الخارجي من الخلية، ويمتد على اتساع الغشاء الخلوي (بواسطة لولب-α )، إلى الجانب السيتوبلازمي الذي يؤوي نطاق تيروزين-كينيز (الشكل 1-أ). كما ترتبط كل سلسلة-α بسلسلة-β عبر رابطة ثنائيّة السلفيد؛ مكوّنةً نصف مستقبل ألفا-بيتا (α β)، ويرتبط نصفا مستقبل بدورهما على الأقل برابطتين (وربّما أربع) من روابط ثنائيّة السلفيد. كما تحتوي المنطقة خارج الخلويّة على سـلسلة نطاقات مطويّة: L1، وC، وL2، وF1، وF2، وF3 (الشكل 1-أ).

يتكوّن جزيء الإنسولين الناضج من سلسلتين من البولي ببتايد: السلسلة-A المكوّنة من 21 جزيئًا، والسلسلة-B المكوّنة من 30 جزيئًا، كما يحتوي على رابطة ثنائية السلفيد بين السلسلتين (في سلسلة A) ورابطتين أخريين بين السلاسل من النوع ثنائي السلفيد.





بيولوجيا بنيويّة: الإنسولين يلتقي بمُسْتَقْبِلِه!
الشكل 1 تقييد الإنسولين بمستقبلاته. أ شكل توضيحي لمستقبلات الإنسولين الديمريّة؛ حيث يتكوّن الجزء خارج الخلوي من النطاقات L1، وC، وF1، وF2، وF3. يظهر نصف المستقبل (في المؤخّرة) باللون الأخضر، بينما تظهر علامات النطاقات كنجمة، ويظهر نصف المستقبل الآخر باللون الأزرق؛ ويتلوّن كل من L1، وL1* بظلال داكنة. تمتد منطقة طرف الكربوكسيل من سلسلة-α من النصف الأوّل من F2 وتنطوي على L1 من نصف المستقبل المقابل. ب، ج التركيب البلوري للمنطقة خارج الخلويّة من مستقبل الإنسولين البروتيني عديم اللجين apo8 الممثّل على السطح «ب»، والدوران بدرجة 90o «ج»، تتماشى الألوان مع تلك في أ. تشير الدائرة الحمراء إلى واحد من موضعي تقييد الإنسولين المتكافئين. د يقدم منتنج وزملاؤه2 تركيب الإنسولين مقيّدًا إلى

نطاق L1 ولولب αCT وتبدو زاوية رؤية L1 تقريبًا كما هي في ج. السلاسل الجانبيّة من الرواسب المتفاعلة في الإنسولين، وL1 وαCT تظهر في تمثيل بارز. تتلوّن الجزيئات في كل من سلسلة-A وسلسلة-B باللونين الزهري والأرجواني على التوالي. هـ كما في د، لكن مع نصف المستقبل الآخر الموضوع من تركيب المستقبل البروتيني الخالي من اللجين apo (كما في ج).



يُذكر أنّ الدراسات السابقة في مجال الكيمياء الحيويّة1،7 قد أثبتت أنّ الجزيء الواحد من الإنسولين يرتبط ـ بوجود قابلية دون مستوى النانوموليّ ـ بالمستقبلات الديمرية (بنسبة 2:1 طبقًا للرياضيات الكيميائيّة)، وينشطها. ويتألّف موقعا الارتباط (المتكافئان) بالإنسولين من سطحين بَيْنِيَّيْن متميزين. يتألّف الأوّل منهما من نطاق L1 لأحد أنصاف المستقبلات، بالإضافة إلى منطقة الطرف الكربوكسيلي من سلسلة-(αCT) α نصف المستقبل الثاني، بينما يتألّف الوجه الثانوي من المناطق الحلقيّة قرب وصلة F1 وF2 في نصف المستقبل الثاني.

وفي عام 2006، حدد مشاركون في هذه الدراسة البنية أو التركيب الذرّي للجزء الديمري خارج الخلوي من مستقبل الإنسولين في تشكيل جزيء البروتين بدون لجين—apo—(عديم الإنسولين). أظهرت هذه الصورة8 شكلًا يُشبه «حرف V» مقلوبًا مع نصفي مستقبلات مرتّبة في صورة متقابلة (الشكل 1 ب،ج). ورغم حضور الببتايد المُقلد للإنسولين في محاولات التبلور، فلم يكن في الإمكان وضعها في خريطة الكثافة الإليكترونيّة، وافتُرض أنّها غير مقيّدة.

في هذه الدراسة، يستخدم منتنج وزملاؤه الاستراتيجيّات ذاتها لبلورة صيغ مشذّبة من سلسلة-α، تحتوي على السطح الأوليّ فحسب (ويشمل L1، αCT) في وجود الإنسولين.ونظرًا إلى بعد الجزء αCT عن L1 بقدر كبير، فربّما أضافتها كببتايد صناعي، أو ربطتها بالطرف-C من تركيب سلسلة-α المشذّب. هذه المرة، تكون الرابطة قد تكوّنت؛ فقد أصبح الإنسولين مرئيًا جنبًا إلى جنب مع المستقبل في خرائط الكثافة الإلكترونيّة.

وتمكّن المؤلّفون ـ في التركيبات (البنى) البلوريّة الأربعة ـ من تحديد تقييد الإنسولين بالنطاق L1 لكن بالكاد (الشكل 1د). وقد امتدّت جميع الرواسب الكارهة للماء من السطح المستوي للرقاقة-β من L1 المخطّطة (المعيّنة) مُسبقًا1 كـ«نقاط ساخنة» مقيدة للإنسولين الّتي تُلامس لولب αCT عوضًا عن ملامسة الإنسولين ليصبح لولب αCT في ملامسة لصيقة للإنسولين.

يحدث نوعان من التحوّلات البنيويّة عند ارتباط الإنسولين: أحدهما في الإنسولين، والآخر في لولب αCT (لا يتغيّر L1 بشكل ملحوظ)، وبالنسبة لتركيب الإنسولين على حدة فإنّ البواقي عند الطرف الكربوكسيلي-C من سلسلة-B تتراكم بمواجهة باقي الجزيء، لكنها تنزاح بدورها عند الارتباط بلولب αCT. وتؤكّد هذه المشاهدة توقّعًا طويل الأمد بأنْ يحدث ذلك التحوّل البنيوي في الإنسولين عند ارتباطه بمستقبلاته1. وما لم يكن متوقّعًا هو سلوك لولب αCT، وفي تشكيل جزيء بروتين apo يرتبط لولب αCT بالجزء L1، لكن تقييد الإنسولين يسبب إعادة تموضع اللولب على سطح L1، بحيث يتفاعل مع الإنسولين، وكذلك مع L1.

وتقدِّم بِنَى (هياكل) منتنج وزملائه رؤية متبصرة لآليّة تنشيط المستقبلات, فإذا وُضع نطاق L1 من المركّب المرتبط بالإنسولين على L1 من تشكيل البروتين apo عديم اللجين، فسيكون واضحًا أنّ تغيّرًا هيكليًّا يجب أن يحدث في نصف المستقبل الآخر (بالقرب من F1 وF2 وسطح التقييد الثانوي) ليتمكّن من احتواء الإنسولين المرتبط بالحلّز αCT (الشكل 1هـ). وقد ثبت انطواء هذا التغيّر على آليّة بنيويّة يعمل فيها تقييد الإنسولين على إحداث فسفرة تشابكيّة لنطاقات كينيز السيتوبلازميّة الخاصة بمستقبلاتها. وما زالت طبيعة ذلك التغيّر الهيكلي تحديدًا، وكيفيّة قدرتها على إعادة وتغيير أوضاع نطاقات الكينيز غير واضحة.

وقد استُخدمت نظائر الإنسولين سريعة الفعل لعلاج مرضى السكّري لسنوات، وكان لبنية الإنسولين ثلاثية الأبعاد دور مهم في تصميم تلك النظائر9. وفي النهاية يجدر التأكيد على أنّ تركيب الإنسولين المقيّد إلى مستقبلاته ليس فقط العقبة الأخيرة في أبحاث الإنسولين، بل ينبغي أن يتيح فرص تصميم نظائر إنسولين ذات تقييد معزز بالإنسولين، فضلًا عن خصائص حركية دوائيّة أفضل.

References

  • Ward, C. W. & Lawrence, M. C. Front. Endocrinol. 2, 76 (2011).
  • Menting, J. G. et al. Nature 493, 241–245 (2013).
  • Stroud, R. M. & Wells, J. A. Sci. STKE 2004, re7 (2004).
  • Wang, X., Lupardus, P., Laporte, S. L. & Garcia, K. C. Annu. Rev. Immunol. 27, 29–60 (2009).
  • Lemmon, M. A. & Schlessinger, J. Cell 141, 1117–1134 (2010).
  • Hubbard, S. R. & Miller, W. T. Curr. Opin. Cell Biol. 19, 117–123 (2007).
  • De Meyts, P. Trends Biochem. Sci. 33, 376–384 (2008).
  • McKern, N. M. et al. Nature 443, 218–221 (2006).
  • Pandyarajan, V. & Weiss, M. A. Curr. Diab. Rep. 12, 697–704 (2012).

ساعد في نشر والارتقاء بنا عبر مشاركة رأيك في الفيس بوك



كلمات البحث

العاب ، برامج ، سيارات ، هاكات ، استايلات








رد مع اقتباس
إضافة رد

مواقع النشر (المفضلة)

الكلمات الدلالية (Tags)
الإنسولين, بمُسْتَقْبِلِه!, بيولوجيا, بنيويّة:, يلتقي

أدوات الموضوع
انواع عرض الموضوع

تعليمات المشاركة
لا تستطيع إضافة مواضيع جديدة
لا تستطيع الرد على المواضيع
لا تستطيع إرفاق ملفات
لا تستطيع تعديل مشاركاتك

BB code is متاحة
كود [IMG] متاحة
كود HTML معطلة

الانتقال السريع

Facebook Comments by: ABDU_GO - شركة الإبداع الرقمية

Bookmark and Share


الساعة الآن 04:53 PM.

أقسام المنتدى

لغة الفيزياء | الفيزياء العامة | الفيزياء الحديثة | الفيزياء النووية | المحاضرات عن بعد | تكنو فيز | الوسائط التعليمية | الفيديو العلمي | طرق وأساليب التدريس | الأجهزة التعليمية | البرامج والمواد التعليمية | فيزياء المرحلة الثانوية (نظام المقررات ) | الترجمة | الأخبار العلمية والتكنولوجيا | لغة الأدب | الأدب العربي | الأدب النبطي | لغتنا العربية | الركن الهادئ | لغة الذات | دورات وقراءات | الميديا التنموية | الروحانيات | اسأل طبيبك | استراحة المنتدى | لقاء العائلة | شاركنا أخبارك | التعارف والترحيب بين الأعضاء | منتدى الإدارة | القرارات الإدارية | تواصل مع الإدارة | منتدى الاقتراحات والملاحظات | ريشة فنان | منتدى المواضيع المحذوفة والمكررة | الفيزياء الطبية | مسار محاضرات الفيزياء | مسار محاضرات الفيزياء الجزء الأول (1و2و3) | مسار محاضرات الفيزياء الجزء الثاني (4و5و6) |



Powered by vbulletin
Copyright ©2000 - 2020.


HêĽм √ 3.1 BY: ! ωαнαм ! © 2010

أن المنتدى غير مسئول عما يطرح فيه أفكار وهي تعبر عن آراء كاتبها

This Forum used Arshfny Mod by islam servant

هذا الموقع يستعمل منتجات MARCO1

جميع الحقوق محفوظة لموقع لغة الروح |تصميم المتحدة لخدمات الانترنت